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我们为什么会变老?-4

2019-10-28 , 260 , 0 , 234

4.

快速衰老和慢性衰老


如果我们比较各种生物的死亡方式,就可以发现有些生物能够在生命的特定阶段(通常是完成繁殖任务之后)快速结束自己的生命,但是多数生物采取的是慢性衰老的方式,即让肌体的功能在一个相对长的时期内逐渐降低,最后才导致死亡。


由于生物之间寿命差别极大,“快速”和“慢性”都不能用时间的绝对长度来定义,而是要看衰老过程的时间(一般是从生殖完成到死亡的时间)和该生物总的寿命比较的相对值。


例如线虫(Caenorhabditis elegans)在生殖过程完成后还能够活大约两个星期,是很短的,但是线虫的寿命总共也只有大约19天,所以线虫有一个相对漫长的衰老期,占寿命的60-70%。


人的寿命大约是80岁,而衰老期大约是40年,比线虫两个星期的衰老期长得多,也属于慢性衰老,但是衰老期占总寿命的比例还不如线虫,在50%左右。

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蝉(Cicada)从卵孵化、幼虫入土、出土、上树、蜕变、交配、产卵,死亡,总寿命可以长达17年,但是从交配、产卵到死亡,大约只有6个星期,虽然比线虫两个星期的衰老期长得多,但只占总寿命的1%,所以属于快速衰老。


       许多一生只繁殖一次的生物(semelparity)都用快速衰老的方式在生殖完成后很快结束自己的生命,例如昆虫中的家蚕(silkworm,bombyx mori)、蜉蝣(Mayfly)、软体动物中的章鱼(Octopus bimaculoides)、鱼类中的太平洋鲑鱼(Pacific salmon)、哺乳动物中的澳大利亚袋鼬(Australian marsupial mouse)。


       这些生物的衰老过程都非常迅速。例如鲑鱼(salmon)的寿命约3-4年,但是洄游到繁殖地产卵后就会在几个星期内死亡。

整个衰老过程就像一部快速放映的电影,皮肤变薄,肌肉萎缩,骨质疏松,肿瘤发生,所有这些和人类衰老非常相似的现象在几个星期内就完成了。


这些快速的衰老过程常常是由体内特殊的自杀机制引起的,因此和单细胞生物的自杀情形相似。

例如雌章鱼在产卵后就停止进食,但是继续照顾卵,到卵孵化后就会死亡。

如果把产卵后不久的雌章鱼两眼之间的一对腺体摘除,雌章鱼又开始进食,体重增加,而且可以比对照组(没有摘除腺体的雌章鱼)多活9个月之久。


这对腺体叫做视腺(optical gland),其实它们和章鱼的视觉没有关系,而是章鱼的内分泌腺。科学研究表明,产卵后雌章鱼视腺所分泌的促进食欲的“进食回路活化肽”(feeding circuit activating peptide,FCAP)大大下降,而与神经联系有关的突触结合蛋白(synaptotagmin)则大大增加。因此是内分泌腺分泌物质的变化促使雌章鱼衰老和死亡。


  澳大利亚袋鼬(Australian marsupial mouse)中的雄性在交配后很快死亡,寿命只有大约11.5个月;而雌鼠可以交配和生育多次,寿命是雄鼠的3倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌出来吸引雌鼠的信息素(pheromone)引起的。

信息素结合在雄鼠自己鼻腔内的犁鼻器(vomeronasal organ)上,通过海马(hippocampus)和下丘脑(hypothalamus)使动物分泌大量的应激激素如皮质类固醇激素(corticosteroids)、肾上腺素(adrenaline)和去甲肾上腺素(noradrenaline),导致电解质失调和急性肾衰竭,所以雄鼠多半是死在高度亢奋的状态中的。

如果将雄鼠去势,或者与雌鼠分开饲养,则可以避免雄鼠的快速死亡,让它们和雌鼠活得一样长。


       这些事实说明, “常规”的破坏机制,例如活性氧、端粒缩短、电离辐射引起的DNA的突变等,对于生物的快速衰老已经不够了,还必须启动额外的机制来大大加速衰老过程。

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而对于那些慢性衰老的生物来讲,活性氧和DNA突变等因素就可以在长时期中逐渐实现它们的破坏作用,所需要的只是把修复机制“放松”到一定程度,使得生物按照需要的速率衰老(Nature only need add the capacity for gradually disabling the repair functions)。

UfqiLong

由于多数动物,包括我们人类,是通过慢性衰老死亡的,我们在这篇文章中讨论的,也主要是慢性衰老。


慢性衰老不涉及急性自杀,衰老过程占总寿命的相当部分,所以对于慢性衰老的生物来讲,寿命也可以用来作为衰老速度的一个指标。

       既然生育期之后的生物个体已经不再能够产生下一代,为什么许多生物不像上面谈到的生物一样,在完成生育任务后立即死亡,而要有一个漫长的衰老期呢?这可能是因为生育期后的个体对群体仍然能够发挥一些正面的作用。


5.

慢性衰老的正面作用


       多数生物采取慢性衰老,而不是在生殖任务完成后急性自杀的方式,说明保留生殖期后的个体一段时间,对于群体的生存仍然有好处。


       一是照顾下一代或者第三代。哺乳动物出生时都不能独立生活,而要靠母亲喂奶,在断奶后也还需要父母或祖父母的照顾。

在人类中,爷爷奶奶照顾孙儿孙女是很常见的。鸟类在幼鸟孵化出来以后,也有喂食阶段。

企鹅还有“幼儿园”,由企鹅群体,而不只是幼鸟的父母,来照顾孩子。

在鱼类和两栖类中,也有父母照顾后代的情形,例如罗非鱼(Tilapia,Oreochroms mossambcus)让幼鱼在有危险时躲入自己口中;一些青蛙和蟾蜍会给蝌蚪提供食物和开辟水道。


       二是传授知识和经验。人类自不用说,灵长类动物的孩子都要从父母那里学习生活经验。

就连蚂蚁都有传授经验的能力,在找寻新窝时,有经验的蚂蚁会带领没有经验的蚂蚁。


       三是增大群体的防卫能力。在细菌中,老年个体在一定程度的存在可以帮助群体抵御其它物种的细菌进入这个群体的范围。

猎豹父母的存在使得刚长成的猎豹免受其它捕猎者,例如土狼(hyena)的威胁。


       但是线虫的“父母”并不照顾下一代,也不太可能传授经验,为什么也有相对漫长的衰老期(占总寿命的三分之二左右)呢?也许生育期后的线虫能够分泌某些信息分子,对群体起协调的作用,例如感知一个区域中线虫的密度,叫做“数量感觉”(Quorum Sensing),以做出相应的反应。

这也许是缓慢衰老的第四个作用。


       下一个问题是,慢性衰老是一个损伤随机积累的过程,还是由程序控制的?


6.

程序性衰老和非程序性(随机性)衰老

      

衰老过程是程序决定的(programmed aging),即由生物内部的“时间表”控制的,还是生物没有这样一个“时间表”,衰老是损伤随机积累的结果,即非程序控制(non-programmed aging)的,这是衰老研究中两派激烈争论的问题。


       两派的人都同意,生长发育的速度和性成熟的时间是由程序控制的。

不同生物的生长发育速度不同,但是对于同一物种,生长发育和性成熟的时间则是高度一致的。

例如不同民族的人性成熟的时间(14-15岁)都差不多,但是和猕猴(Macaca mulatta)的性成熟期3.5-5岁就明显不同,和兔子的性成熟期(4-5个月)差别更大。

如果没有精密的程序控制,这种物种之内高度一致性和物种之间的巨大差异就是不可想象的。


       但是在衰老问题上,两派的意见就不同了。

反对衰老是程序控制的人认为,生长发育和性成熟对生物是正面的发展,自然可以由程序控制;而衰老对个体的作用是负面的,由于自然选择只能对个体起作用,因此个体不可能发展出并且保持对自己不利的程序,衰老只能是身体受到的随机发生的损害逐渐积累的结果,也就是没有一个控制程序。


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UfqiLong

       但是随机损害积累的理论无法解释为何不同的物种之间,衰老的速度(对于缓慢衰老的生物反映在寿命上)差异如此之大。

和不同物种之间生长发育的速度差别极大,但是在物种内性成熟的时间高度一致的情形类似,不同物种之间寿命也差别极大,但是在物种内寿命也高度一致。

从线虫的19天到北极蛤(Arctica islandica)有记录的507年,动物的寿命可以相差1万倍!就是同为哺乳动物,小鼠的寿命是2-3年,狗的寿命是10-13年,大象是60-70年,差别也有几十倍。


动物的形式虽然千差万别,但是在分子结构上却是高度一致的,例如DNA都是由四种脱氧核苷酸组成的双螺旋,蛋白质都是由20种氨基酸线性相连组成,而且同样功能的蛋白质在不同生物中的结构高度相似,所以受活性氧的损害机制也差不多。如果动物衰老主要是由活性氧引起的,又如何解释生物衰老的快慢有如此大的差别,生物的寿命能够如此不同?


       主张衰老过程是程序控制的人则认为,自然选择可以对群体起作用,因而可以发展出对群体有利,而对部分个体(主要是生殖以后的个体)不利的特性来。

衰老速度在不同物种之间的巨大差异和在同一物种中的高度一致性,正是程序控制衰老速度的证据。

之所以不同生物衰老的速度不同,是因为每种生物衰老的速度最适合该物种的生存。


       一个有趣的例子是非洲一类美丽的小鱼,在分类学上都属于鱂属(Nothobranchius),但是不同种鱂鱼的寿命可以相差5倍之多。生活在津巴布韦(Zimbabwe)的物种Nothobranchius furzeri,由于那里只有短暂的雨季,雨季过后水塘很快干涸,这种鱂鱼的寿命只有3个月,相当于雨季的长度。

莫桑比克(Mozambeque)的雨季比津巴布韦长4倍,那里的Nothobranchius rachovii就可以活9个月。另一个物种,Nothobranchius guentheri生活在有两个雨季的地方,寿命可以长达16个月。


       只能活3个月的Nothobranchius furzeri生长极为迅速,一个月即达到性成熟,然后多次交配产卵,直到第3个月末水塘干涸为止。即使寿命这样短的鱂鱼也在生命后期显出衰老迹象:运动变慢,骨质疏松,肝脏中脂褐素(lipofuscin)颗粒增加。

脂褐素由溶酶体中不能被消化的物质组成,相当于是细胞无法清除的“废物”,随年龄增长而增多,是衰老的重要指征之一,人类的“老年斑”中就含有脂褐素。这说明这种鱂鱼的衰老过程与人相似,只是要快得多,一两个月就可以在肝脏中长出“老年斑”,衰老“电影”的放映速度比鲑鱼还快。


       如果衰老是随机损伤积累的结果,如何解释这三种同一属的鱼(因此身体结构极为相似)寿命差别如此之大,而且“碰巧”与雨季的长度符合?

更合理的解释是鱂鱼的衰老速度是程序控制的,是雨季的长短选择了程序控制的寿命正好符合这个长短的鱼类。程序控制的寿命过长或过短,与雨季的长度不匹配,就会被自然选择所淘汰,所以我们现在看到的都是寿命与雨季长短匹配的物种。

将这三种鱂鱼在人工条件下饲养,外部条件相同,它们寿命的差别仍然存在,说明体内控制衰老的程序仍然在起作用。


       将生命缩短,看似对个体不利,但正是这种在寿命上的牺牲换取了物种的生存。非洲鱂鱼的例子也再次证明自然选择可以对群体起作用,而且是最重要的作用。


       如果衰老过程是程序控制的,这个程序是什么?生物的生理功能是由蛋白质分子执行的,在什么时候生产什么蛋白,生产多少,就是生物控制生理功能,包括维持和修复功能的主要手段。因此想要了解控制衰老的程序,就需要了解控制蛋白质生产的基因。


+生物 +寿命 +线虫 +雄鼠 +程序控制

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