↖  我们为什么会变老?-7..


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2019-10-28 , 263 , 0 , 211

7.3.

AMPK信息通路


       当食物不足时,动物细胞内合成高能分子ATP(三磷酸腺苷)的“燃料”缺乏,使ATP的合成减少。ATP在 “交出”能量后,会变为ADP(二磷酸腺苷)和AMP(一磷酸腺苷)。ATP合成的减少,会增加AMP/ATP的比值,或者ADP/ATP的比值。


AMP/ATP比值,或者ADP/ATP比值的增加,会被 “AMP依赖的蛋白激酶”(AMP dependent protein kinase,AMPK)所感知。AMPK由3个亚基组成,其中a亚基具有激酶活性,b亚基和g亚基起调节作用。

当两分子AMP或ADP结合到g亚基上时,AMPK的形状会发生变化,激活a亚基的蛋白激酶的活性,相当于告诉细胞:“能量不足!”,促使细胞发生一系列的变化,帮助细胞度过逆境。AMPK在各种生物中广泛存在,从酵母到人,其结构高度一致,是调节能量代谢状况的重要蛋白。


AMPK能够增加细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取与氧化,以增加ATP的合成;同时抑制各种耗费能量的合成活动(例如抑制蛋白、甘油三脂和胆固醇的合成),以减少ATP的消耗。

同时,AMPK还抑制胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路来达到减少消耗,增加细胞在逆境中生存能力的目的。


例如AMPK能够使胰岛素/IGF-1信息通路中的FOXO3蛋白磷酸化,但是在这里,与FOXO蛋白被AKT-1磷酸化后从细胞核中转移到细胞质中,从而失去功能不同,FOXO蛋白被AMPK磷酸化是在不同的氨基酸残基上,因此这些磷酸化的作用不会影响FOXO蛋白在细胞核中的位置,反而会增加FOXO结合于DNA的能力,发挥更大的作用。

如前所述, FOXO蛋白是哺乳动物抵抗逆境的“主控开关”,能够增加细胞的抗氧化能力和修复DNA损伤的能力、促进自噬活动、将葡萄糖的代谢方式从酵解转换为氧化磷酸化,增加葡萄糖利用的效率、并且动用脂肪酸作为细胞的能源、延缓细胞进入分裂周期,降低细胞繁殖的速度等。

这些活动中的许多靠AMPK自身的活性也可以直接完成,但是借助FOXO蛋白,AMPK的作用可以被放大。

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AMPK可以直接使mTORC1复合物中的Raptor亚基磷酸化,让mTORC1中a亚基的激酶作用无从发挥。AMPK还能够使mTORC1的抑制物TSC1/TSC2中的TSC2磷酸化,增强TSC1/TSC2对mTORC1的抑制作用。

UfqiLong

AMPK的这两个作用都能够降低mTORC1的活性,抵消mTORC1促进合成反应和加快细胞生长的作用。


由于AMPK有和胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路相反的作用,而且还可以抑制这两条使动物寿命缩短的信息通路,而和延长动物寿命的FOXO蛋白的功能相似,因此提高动物中AMPK的活性可以延长动物的寿命。

例如在线虫和果蝇中超量表达AMPK会使这些动物活得更长;敲除小鼠的AMPK中a亚基的基因,小鼠的寿命就缩短。治疗II型糖尿病的药物“二甲双胍”(metformin)能够在AMP/ATP比值不增加的情况下增加AMPK的活性,延长动物的寿命。因此AMPK和FOXO蛋白一样,是动物的“延寿蛋白”。


AMPK还有一个重要功能,就是能够活化另一个“延寿蛋白”Sirtuin,进一步增强自己的作用。 


7.4.

Sirtuin信息通路


当食物不足时,动物的细胞内还会发生另一个变化,就是氧化程度增加。食物除了供给能量,还通过脱氢酶将氧化型的“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”( Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转换成为还原型的NADH,给合成反应提供氢原子。在食物供给不足时,NADH的浓度会降低,而NAD+的浓度增加,使得细胞内NAD+/NADH的比值会增加。这个比值的变化也是可以被细胞感知的。


NAD+浓度的增加时,会使 “依赖于NAD+的蛋白去乙酰化酶”(NAD-dependent protein deacetylases)被激活。这个酶的基因最先是在酵母的突变体中被发现的,由于它有使一些酵母基因“沉默”(silence)的作用,被称为silent information regulator 2,简称sir2。

Sir2能够除去蛋白分子中与赖氨酸残基相连的乙酰基,所以是一种去乙酰化酶,但是与其它单纯除去乙酰基的去乙酰化酶不同,sir2除去乙酰基时还需要NAD+的参与,即将乙酰基转移到NAD+分子中的核糖上,使NAD+分解为烟酰胺(nicotinamide)和氧-乙酰ADP核糖(O-acetylADP-ribose)。


sir2的活性需要NAD+的参与,就使得sir2蛋白能够感知细胞中NAD+/NADH的比值,也就是感知细胞的能量状态。

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UfqiLong

在除去蛋白分子中的乙酰基后,赖氨酸残基侧链上的正电荷就暴露出来,使蛋白质的性质发生变化,例如活性增加或者降低、在细胞中的位置的变化、更稳定或更不稳定、与其他分子相互作用方式的改变等,是调节蛋白功能的又一种手段。

如果被除去乙酰基的蛋白是与DNA结合的组蛋白,由于组蛋白的正电荷增多,与带负电的DNA结合就会增强,染色质的结构会更为紧密,使得许多转录因子无法结合到基因的启动子上,使得许多基因被关闭。


增加酵母中这个酶基因的拷贝数可以延长酵母的寿命30%左右,而敲除这个基因会使酵母的寿命缩短。Sir2延长寿命的效果随后也在线虫(Caenorhabditis elegans)和果蝇(Drosophila melanogaster)中被观察到。

进一步的研究发现,所有的生物都含有这个基因,改称为Sirtuin,简称SIRT。人体有7种SIRT蛋白,分别叫做SIRT1到SIRT7,其中SIRT1与酵母的sir2蛋白最为相似,也是被研究得最详细的。在小鼠脑中超量表达SIRT1能够延长小鼠的寿命,还防止吃得过饱的小鼠寿命缩短。


除去动物的SIRT1蛋白,限食就不再能延长这些动物的寿命。这些结果说明从酵母、线虫、果蝇到哺乳动物,SIRT蛋白都起到“长寿蛋白”的作用。

与FOXO蛋白和AMPK的作用类似,SIRT蛋白能够增加线粒体的数量和氧化磷酸化的活性,合成更多的ATP;SIRT蛋白增加细胞的抗氧化能力,使细胞更加能够抵抗逆境。SIRT蛋白还能够抑制b-连蛋白(b-catenin)的功能,除去生癌蛋白MYC上的乙酰基而降低其活性,因此SIRT蛋白还有抗御癌症发生的作用。


SIRT蛋白还能够活化AMPK,增加FOXO蛋白的活性,同时抑制mTORC1信息通路,进一步增强细胞在逆境下的生存能力。

白藜芦醇(resveratrol)是存在于红酒(实为酿红酒的葡萄,特别是葡萄皮)、蓝莓和花生中的一种化合物,能够活化SIRT1和AMPK,因而能够在不限食的情况下模拟限食的效果,延长酵母、线虫、和果蝇的寿命。


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+蛋白 +细胞 +活性 +酵母 +寿命

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