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新冠肺炎疫情后遗症

2021-06-25 , 2811 , 101 , 153

[编按: 转载于 新浪网财经/药明康德内容团队, 原发于 腾讯微信/“学术经纬”(ID:Global_Academia)。 2021-06-24.]


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  二十出头的娜塔莉·哈卡拉(Natalie Hakala)瘫坐在沙发上,好像失去了所有的力气。几个月前,她还是一名跑步健将,个人最佳纪录是用2分17秒跑完800米。而如今,她一口气都说不完一句话。


  娜塔莉知道新冠的可怕。去年7月,她和几名朋友刚刚大学毕业,想要找个地方好好庆祝一下。考虑到当时美国的病例数还居高不下,他们选择前往远离城市的荒野,在最安全的地方搭帐篷住上几天。但人算不如天算,一名朋友在出发前路过西雅图,意外感染上了新冠。在露营地,病毒悄然被娜塔莉吸入体内,开始复制……

  很快,朋友确诊的消息传到了娜塔莉这边,她也发现自己失去了嗅觉和味觉,开始发烧,这正是典型的新冠症状。为了不影响家人,娜塔莉从自己的房间搬了出来,在院子里搭上一张吊床,做了两周的自我隔离。也许是年轻人身强力壮,又或许是她的身体底子好。即便没有接受治疗,她也最终自愈了。

  

只是她想不到,这场感染的代价会是什么。

  退烧后的娜塔莉决定用跑步来庆祝恢复健康,这却成为了她噩梦的开端。连100米都没跑到,这名曾经的田径好手就感觉胸口发紧,心脏狂跳,让她不得不中途放弃。

  更令人担心的是,即便不是那么剧烈的运动,好像也会迅速消耗她的体力。娜塔莉在一家骨科诊所实习,负责给患者上石膏。尽管工作不如以前那么繁忙,她却总是感到筋疲力尽,连楼梯都走不动。有一天,她给一名患者的手臂上完石膏后,竟有半小时喘不过气!“我回到家后感到非常不舒服,足足睡了一到两个小时。”她回忆道。也正是这些异常的经历,让她意识到自己的身体出了大问题。


  娜塔莉的母亲在社交媒体上分享娜塔莉染病前后的对比,呼吁大家佩戴口罩,保持社交距离。这条动态已被转发近9000次(图片来源:参考资料[2];Courtesy of Christy Clemens Hakala)


  在从新冠中“康复”的一个月后,娜塔莉因为胸口剧痛被送往了急诊室。医生们检测了娜塔莉的血氧饱和度。正常情况下,一个健康人的血氧饱和度数值应在95到100之间,低于90就属于异常,而娜塔莉的血氧饱和度只有79

  她在医院里躺了三天。出院后,她的症状也要好几周才得到缓解。但娜塔莉已经回不到过去的生活了。她讲一句话要喘好几口气,早上连给自己泡杯咖啡都会感到精疲力竭。至于重新开始奔跑,那更像是遥远的奢望。


  2

  娜塔莉的病例在疫情中并不罕见。在许多国家,新冠病例数都曾突然爆发,又逐渐回落。然而在回落之后,却会出现一波和新冠有关的疾病新浪潮。人们管这种现象叫“漫长的新冠”(long COVID),正式名称则是“后新冠综合征”(post COVID syndrome)。

  尽管赋予了它一个具体的名字,人们却很难给这种疾病下一个明确的定义,也讲不清它到底具有哪些症状。人们只知道它在新冠感染期间或之后出现,相关症状可持续超过12周,甚至半年或是一年,且无法用其它疾病来解释。归根结底,我们对它的了解还是太少了。


  但受新冠长期困扰的患者并不少。一项调查分析了全球约3800名患者,其中205人具有呼吸困难、乏力或难以思考的症状。英国国家统计局预计实际比例会更高:大约14%的新冠阳性患者会出现长期症状,其中大部分人原本的新冠症状并不严重。

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  对于这些患者的群体画像,目前的数据也不一致。美洲和欧洲的诊所数据表明,因为新冠长期症状前往就诊的患者多为中年女性;英国伦敦国王学院的研究发现这些患者的中位年龄在45岁,与诊所数据一致,但性别并没有太大的差异,女性仅略多于男性。

  在症状方面,科学家们了解得更多一些。美国国立卫生研究院的Avindra Nath博士指出,新冠的长期症状大概可以分为三类,第一类是“无法忍受运动”,即便是轻微的体力运动都会让人喘不上气,精疲力竭。娜塔莉就属于这一范畴。第二类是出现认知能力上的问题,如记忆力下降,难以思考等。第三类看起来更为严重,能影响到人的自主神经系统,可能对心跳、呼吸、消化等过程产生影响。


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  不同研究机构的科学家们正在深挖背后的机理。耶鲁大学的Aaron Ring教授是一位在新冠疾病研究上卓有建树的免疫学家。去年疫情在美国爆发时,他在耶鲁当地的医院采集患者血样,研究其中的“自身抗体”,即那些针对人体自身进行攻击的抗体。


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  这类抗体在严重感染中很常见,他原本也觉得大概能找到一类会影响免疫系统的自身抗体。但利用新型的检测技术,他发现的不只是一类,而是大量攻击人类蛋白的自身抗体!这些自身抗体种类之丰富、水平之高、遍布范围之广让Ring教授大受震撼。他当即把他9个月大的女儿从日托班里接回家,与家人一道宅在家里,远离其他人。“我们一点风险都不想冒。”他这样说道。

  “震惊到我的是这些新冠患者体内的自身反应水平,几乎和狼疮等自身免疫疾病患者里的水平一样。” Ring教授补充说道。他的初步研究表明,即便是新冠轻症患者,体内也会出现自身抗体,攻击心脏、肝脏、甚至是大脑。


  进一步的研究发现,还有很多自身抗体针对和免疫有关的蛋白,抑制患者体内的免疫细胞功能,或是抑制体内的干扰素功能,影响机体对病毒的清理能力。该研究于今年5月在《自然》杂志上发表,被认为具有“里程碑”式的意义。


  洛克菲勒大学的免疫学家Jean-Laurent Casanova教授得到了同样的结论——大约有10%的新冠患者会出现干扰素缺乏,背后的原因正是能中和干扰素的自身抗体。顾名思义,干扰素是一类能“干扰”病毒复制的分子,而它的机理是通知周围细胞“有病毒存在,让它们关好门窗。” Casanova教授解释道。

  当干扰素严重不足时,免疫系统就无法及时做出反应。而等到病情已严重到免疫系统不得不加速运作,就只剩下最后一个选择——细胞因子风暴。这场风暴在调动免疫反应的同时,也对人体造成了难以弥补的损害。



  一些重症患者体内会制造出攻击关键免疫蛋白的自身抗体(红色),轻度或无症状的人(左)不产生这些抗体(图片来源:参考资料[7];Credit:P。 Bastard et al。/Science 2020)

  归根结底,这些自身抗体究竟是怎么来的?埃默里大学的另一位免疫专家Ignacio Sanz教授在《自然-免疫》杂志上给出了他的解释。我们知道抗体由免疫B细胞负责生产。在新冠病毒的威胁下,为了尽快调动生产能力,一些患者体内的免疫系统会走危险的捷径。

  通常来讲,当入侵的病毒引发免疫反应后,B细胞会在淋巴结里快速增殖,变异,产生海量的免疫细胞大军,军队里的每一个细胞都能产生特别的抗体。与此同时,身体会对这些细胞进行“阅兵”检验,那些能有效识别病毒片段的细胞才能留下,其余的B细胞则会逐渐凋亡。这样一来,只有那些真正可以对抗病毒的B细胞,才会被身体释放到血液里去。

  但在一些感染严重的患者体内,身体会放松对B细胞的检阅要求,让更多B细胞流入血液。这些B细胞所生产的抗体“眼神”可能不是很好,会误伤到人体的其它器官,这也正是所谓的自身抗体。研究人员们总结说,当身体因为严重病毒感染而奄奄一息,免疫系统不会在意B细胞的质量,能多一个算一个。


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  可以看到,自身抗体在新冠的长期症状中起到了非常重要的作用,但这并非唯一解释。根据对患者的大量测试结果,以及对症状的分析,目前人们总结的潜在病因大概有三种。

  第一个解释就是以自身抗体为代表的自体免疫反应——新冠病毒让免疫系统“走火入魔”,开始攻击人体的健康组织,引发持续数月的症状。除了自身抗体,有研究者发现一些长期出现症状的患者,体内的巨噬细胞也表现异常,可能会误伤无辜。

  一些医生指出,如果个体原本就容易产生自身免疫系统疾病,新冠感染可能加速了自身免疫症状的出现。一般来讲,自身免疫系统疾病多发于中年女性,与出现长期新冠症状的群体具有一致性。这或许不是一个巧合。

  第二个解释是病毒的持久感染。依照这个理论,这些患者并没有真正痊愈——病毒依旧存留在他们体内。这些病毒虽已没有传染性,甚至可能失去了复制能力,无法被检测出,但它们所生产的一些物质却会引起身体的反应。


  这并非天方夜谭。事实上,麻疹、登革热、埃博拉病毒感染后就有类似的病例出现。Nath博士提到,RNA病毒尤其容易出现这一现象,而新冠病毒正是一种RNA病毒。

  支持这一假设的证据不多,但研究人员们零散获得过一些证据,比如一篇《自然》论文发现有些患者在新冠康复的四个月后,肠道里依然能检测出新冠蛋白。又比如一些患者在康复的数月后,新冠病毒产物存在于其尿液之中。


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UfqiLong

  对患者的分析给出了潜在的解释——一些患者体内干扰素的水平非常低,另一些患者的T细胞数量则比较少,或是已有的T细胞发生了耗竭,无法有效对抗感染。这些现象都表明有些个体可能无法彻底清除病毒。


  最后一个解释则认为在新冠感染期间的炎症反应,给身体留下了难以弥补的损害。研究人员们指出,新冠病毒引发的感染或是炎症可能会损害到血管,这可能会影响流向大脑的血流,最终让大脑记忆力下降,或是难以思考。

  可以看到,不同解释之间并不矛盾,而是可以互相叠加。比如身体产生的自身抗体抑制了干扰素的作用,这又会进一步影响身体对病毒残余的清除能力。因此许多研究人员们认为新冠引起的长期症状,可能是几种情况混杂在一起所造成的:不同人会有不同的症状,不同的症状背后有不同的原因,它们共同构成了复杂的“漫长新冠”。


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  在复杂的疾病面前,想要找到一个能解决新冠长期症状的万能药,似乎是件不可能完成的任务。没有人会想到,这个问题可能已经有了一个现成答案——新冠疫苗。

  Akiko Iwasaki教授同样也是耶鲁大学的知名免疫学家,与Ring教授共同发表了关于自身抗体的研究论文。在她看来,新冠疫苗能同时解决多种潜在病因——如果免疫系统匆忙释放出的B细胞和自身抗体是问题的根源,经过专门设计的疫苗可以指导免疫系统如何针对新冠病毒,产生更多真正有效的抗体。


  如果病毒残留是新冠长期症状的原因,疫苗诱导产生的有效抗体能进一步对病毒进行清除。至于炎症引起的损伤,疫苗虽不能进行逆转。但倘若在感染前就接种疫苗,就能极大降低重症疾病的风险。

  抛开疫苗的保护作用不谈,如果疫苗能缓和新冠带来的长期症状,无疑将给患者的人生带来重大变化。事实上,在过去几个月里,一些饱受“漫长新冠”困扰的患者在接种新冠疫苗后,自身情况居然有了很大的改善。


  根据NPR的报道,一名纽约患者在感染新冠病毒后,头痛、气短、极度疲乏、丧失嗅觉等症状维持了近一年。而当她接种第二针新冠疫苗后,曾经的噩梦似乎成了过去,整个人的精神状态焕然一新。


  当然,在这名个体身上,接种疫苗与症状消失只有时间上的先后,尚未确立因果关系。也正是因为如此,Iwasaki教授等科学家在4月启动了一项研究,想要了解疫苗是否真的会给这些患者带来帮助,减轻他们的症状。“如果疫苗能永久治愈这些患者,会是一件很棒的事。”Iwasaki教授说道。

  在证实新冠疫苗的治疗潜力之前,诸多出现长期症状的新冠患者只有在日复一日的疲惫中默默等待。这些患者的真实经历也告诉我们,即便新冠病毒的传播能得到有力遏制,终结新冠疫情也将会是场漫长的持久战。在让所有人都恢复健康之前,科学家们还有很长的路要走。


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  参考资料:

  [1] Researchers are closing in on long covid, Retrieved June 14, 2021, from https://www.economist.com/science-and-technology/2021/04/29/researchers-are-closing-in-on-long-covid

  [2] A College Runner Is Still Struggling With Symptoms Months After COVID-19 Diagnosis, Retrieved June 11, 2021, from https://www.runnersworld.com/runners-stories/a33984743/covid-19-diagnosis-natalie-hakala/

  [3] Could covid lead to a lifetime of autoimmune disease? Retrieved June 19, 2021, from https://www.technologyreview.com/2021/04/23/1023438/long-term-covid-antibodies-autoantibodies-immunity-cytokines-lupus/


  [4] ‘Long COVID’ Study Will Examine Vaccines’ Effect on Patient Symptoms, Retrieved June 19, 2021, from https://www.hhmi.org/news/long-covid-study-will-examine-vaccines-effect-on-patient-symptoms

  [5] Mysterious Ailment, Mysterious Relief: Vaccines Help Some Covid Long Haulers, Retrieved June 19, 2021, from https://khn.org/news/article/mysterious-ailment-mysterious-relief-vaccines-help-some-covid-long-haulers/

  [6] Nalbandian, A。, Sehgal, K。, Gupta, A。 et al。 Post-acute COVID-19 syndrome。 Nat Med 27, 601–615 (2021)。 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z

  [2] Paul Bastard et al。, (2020), Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, Science, DOI: 10.1126/science.abd4585



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